Un fármaco desarrollado en Chile podría contribuir a frenar una de las mayores pandemias globales del siglo: la obesidad.

Durante los últimos doce años, un grupo de científicos nacionales del Consorcio Tecnológico en Biomedicina Clínico Molecular (BMRC, por sus siglas en inglés) de la Universidad Católica, liderados por el Dr. Carlos Fardella, ha avanzado en el descubrimiento de un compuesto capaz de combatir simultáneamente la obesidad y el síndrome metabólico, patologías que incrementan el riesgo de desarrollar enfermedades cardíacas y diabetes tipo 2.

El síndrome metabólico, afecta alrededor del 30% de la población mundial, y se diagnostica por la coexistencia de obesidad, hipertensión arterial, alteraciones de la glicemia y dislipidemia. Algunos de sus síntomas son presión arterial elevada, niveles altos de azúcar en la sangre, exceso de grasa corporal en la cintura y niveles anormales de colesterol. Quienes lo padecen aumentan exponencialmente su riesgo de sufrir infartos o derrames cerebrales.

El proyecto culminará a fines de este año su fase de estudios preclínicos en animales, con resultados que hasta el momento han sido satisfactorios en términos de seguridad. Ahora, se espera contar a fin de año con resultados de eficacia en modelos animales de obesidad.

“Si logramos demostrar que el compuesto logra disminuir el peso de los animales, habremos descubierto un compuesto para tratar simultáneamente la obesidad y el síndrome metabólico, lo que nos instalaría en la frontera del conocimiento global” destaca el Dr. Fardella.

“El proyecto se inició hace más de una década con el propósito de evaluar si había causas que pudieran hacer que la gente engordara con más facilidad y generara más tejido graso, especialmente en la zona abdominal. Esa primera investigación, apoyada por FONDEF, nos permitió demostrar que una enzima, la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, está en niveles más altos en hígado y tejido adiposo de pacientes obesos crónicos comparados con sujetos sanos”, explica el endocrinólogo de la Universidad Católica.

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La presencia de la enzima “11 beta 1” produce en los pacientes obesos un aumento de la conversión de la cortisona a cortisol y esto sería la causa del aumento de peso, elevación de la presión arterial, aparición de diabetes y aumento del colesterol y triglicéridos (síndrome metabólico). Su inhibición pasó a considerarse, entonces, una potencial estrategia farmacológica para prevenir los múltiples daños metabólicos que la obesidad ocasiona en las personas.

“Hace ya casi diez años, se convirtió en una enzima muy interesante de indagar ya que existía evidencia de que ratones genéticamente modificados que no presentaban la actividad de esta enzima no subían de peso y no presentaban hipertensión, colesterol o diabetes. Posteriormente tuvimos que demostrar que este mecanismo también existía en humanos y una vez confirmado, nos abocamos al desafío de diseñar un fármaco capaz de inhibir esta enzima”.

La lucha contra la pandemia

De acuerdo a la última Encuesta Nacional de Salud, un 74% de los chilenos mayores de 17 años tiene exceso de peso y casi un tercio de toda la población presenta obesidad.

Las cifras coinciden con la alerta emanada desde la Organización Mundial de la Salud, que calificó a nuestro país como el de mayor sobrepeso en Latinoamérica. Según el organismo, los niños chilenos (7,2%) superan la media global de obesidad (6,2%).

A nivel mundial, la OMS estima que un 13% de la población adulta es obesa, lo que supone haber triplicado los indicadores de esta condición en los últimos 40 años. Cada doce meses, aproximadamente 2.8 millones de personas mueren como consecuencia de problemas relacionados con el peso.

“Se trata de un desafío global y un mercado gigantesco que explorar”, afirma el Dr. Fardella, quien confiesa observar el desarrollo de los estudios con una mezcla de ansiedad y emoción.

“Sería un tremendo logro de la ciencia chilena y en lo personal la oportunidad de terminar mi carrera con un hallazgo poderoso, algo así como el remedio del siglo o una droga maravillosa. Pero, al mismo tiempo, estamos incrédulos, porque también existe un riesgo implícito en el proceso de investigación. Los frutos de esta investigación iniciada en el 2008 podrían estar cerca de ver la luz”, afirma el investigador nacional.

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Actualmente, la etapa preclínica del proyecto muestra que no se observan efectos adversos en términos de toxicidad. La fase final de esta fase del proceso consiste en la exploración de los efectos en una dieta crónica alta en grasas.

“Hasta el momento, hemos demostrado que el fármaco inhibe la enzima en estudios in vitro, que los animales sobreviven a la terapia, y que no hay daños a nivel de órganos luego de la administración crónica del compuesto”.

Tras el cierre de la fase preclínica, las opciones son amplias: desde un licenciamiento para el desarrollo hasta la formación de una empresa spin-off, similar a la que otro científico del BMRC, el Dr. Hernán González, impulsó para la creación de un nuevo método para diagnosticar el cáncer de tiroides y prevenir operaciones innecesarias.

“Un estudio en fase 1 implicaría millones de dólares de inversión, pero, al mismo tiempo, sería un desarrollo de gran interés para la industria farmacéutica en el mundo, ya que ayudaría a combatir una pandemia”.

¿Cómo podría aplicarse un potencial nuevo fármaco? El Dr. Fardella comenta que, inicialmente, lo evaluaron como un tratamiento para gente obesa, pero también podría tener aplicaciones a nivel preventivo, en especial para aquellos con predisposición genética de adquirir la condición.

Aunque aún es temprano para determinar aquello, porque “primero el propósito es demostrar, en un análisis comparativo, si los animales alimentados con una dieta alta en grasa, y que recibieron el fármaco, bajan de peso en contraste con quienes no lo recibieron”.

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La enzima mágica

Ya han pasado doce años desde el inicio de las investigaciones chilenas para tratar la obesidad y el síndrome metabólico. La génesis de los estudios fue el hallazgo de la relación entre la 11 beta tipo 1 y la acumulación de tejido graso en la zona abdominal, y un posterior estudio en células que determinó los mecanismos necesarios para impedir que la enzima fabricara cortisol en la región abdominal.

Luego de ello, los investigadores analizaron cerca de dos millones de compuestos del National Cancer Institute de Estados Unidos, en busca de detectar a aquellos que pudieran ser utilizados para el tratamiento.

A través de métodos computacionales de selección, se logró acotar el set a cerca de 40 compuestos y, finalmente, a dos que eran capaces, en modelos in vitro, de evitar que la cortisona se convirtiera en cortisol.

El desafío, entonces, fue desarrollar compuestos nuevos con mayor capacidad de inhibir la enzima, actuando en el tejido graso donde ésta es activa. Esto ha sido un reto de alta complejidad y que la comunidad científica, hasta hoy, no ha logrado solucionar.

“Se diseñaron compuestos con estructura química similar a los previamente identificados, los que mostraron una mayor capacidad de inhibir la enzima. Fue un tremendo logro porque inicialmente pensamos que íbamos a ser incapaces de sintetizarlos y que no lograríamos mejorar la actividad de los compuestos ya descritos. Los probamos en cultivos celulares y encontramos que inhibían la enzima, evitando la conversión de cortisona en cortisol, en concentraciones 100 veces más bajas que el mejor compuesto existente”, señala el científico del Consorcio en Investigaciones Biomédicas.

Ahí arrancaron los estudios preliminares en animales. Los primeros resultados, precisa el endocrinólogo de la UC, han sido satisfactorios en términos de la tolerancia a la toxicidad.

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El principal reto en este tipo de estudios está dado en que la mayoría de los compuestos que actuaban sobre la 11 beta tipo 1 también lo hacían en una enzima gemela, la 11 beta tipo 2, provocando daños severos en el organismo.

El estudio chileno ha sorteado con éxito esa barrera, que hasta ahora ha impedido el desarrollo de un tratamiento contra el síndrome metabólico a nivel global. Muchas de las investigaciones competidoras en este campo no terminaron bien debido a que carecían de la especificidad necesaria para no inhibir a las dos enzimas, relata el Dr. Fardella.

“No hay un fármaco en el mundo capaz de inhibir selectivamente la 11 beta tipo 1 con seguridad y eficacia terapéutica, por lo tanto si tenemos éxito, seríamos los primeros en obtener un compuesto que podría tratar simultáneamente la causa de la obesidad, diabetes, hipertensión y colesterol elevado. Todas estas condiciones hoy se tratan con muchos medicamentos. Desde el punto de vista de la proyección estamos en una etapa expectante porque si dentro de tres meses demostramos que los animales toleran bien la droga, como ha ocurrido hasta ahora, el proyecto tendría un vuelo insospechado a nivel mundial”.

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