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Un enfoque pionero de aprendizaje automático ha identificado nuevos y poderosos tipos de antibióticos de un conjunto de más de 100 millones de moléculas, incluido uno que funciona contra una amplia gama de bacterias, incluida la tuberculosis y las cepas consideradas intratables.

Los investigadores dicen que el antibiótico, llamado halicina, es el primero descubierto con inteligencia artificial (IA). Aunque la IA se ha utilizado para ayudar a partes del proceso de descubrimiento de antibióticos antes, dicen que esta es la primera vez que ha identificado tipos completamente nuevos de antibióticos desde cero, sin utilizar ninguna suposición humana previa.

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El trabajo, dirigido por el biólogo sintético Jim Collins del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge, se publica en la revista científica Cell.

El estudio es notable, dice Jacob Durrant, biólogo computacional de la Universidad de Pittsburgh, Pensilvania. El equipo no solo identificó candidatos, sino que también validó moléculas prometedoras en pruebas con animales, dice. Además, el enfoque también podría aplicarse a otros tipos de medicamentos, como los utilizados para tratar el cáncer o las enfermedades neurodegenerativas, dice Durrant a la revista Nature.

La resistencia bacteriana a los antibióticos está aumentando dramáticamente en todo el mundo, y los investigadores predicen que a menos que se desarrollen nuevos medicamentos con urgencia, las infecciones resistentes podrían matar a diez millones de personas por año para 2050 . Pero en las últimas décadas, el descubrimiento y la aprobación regulatoria de nuevos antibióticos se ha ralentizado. “La gente sigue encontrando las mismas moléculas una y otra vez”, dice Collins. “Necesitamos químicos novedosos con nuevos mecanismos de acción”.

Collins y su equipo desarrollaron una red neuronal, un algoritmo de IA inspirado en la arquitectura del cerebro, que aprende las propiedades de las moléculas átomo por átomo.

Los investigadores entrenaron su red neuronal para detectar moléculas que inhiben el crecimiento de la bacteria Escherichia coli, utilizando una colección de 2,335 moléculas para las cuales se conocía la actividad antibacteriana. Esto incluye una biblioteca de aproximadamente 300 antibióticos aprobados, así como 800 productos naturales de origen vegetal, animal y microbiano.

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El algoritmo aprende a predecir la función molecular sin suposiciones sobre cómo funcionan las drogas y sin que se etiqueten los grupos químicos, dice Regina Barzilay, investigadora de IA del MIT y coautora del estudio. “Como resultado, el modelo puede aprender nuevos patrones desconocidos para los expertos humanos“.

Una vez que el modelo fue entrenado, los investigadores lo usaron para examinar una biblioteca llamada Drug Repurposing Hub, que contiene alrededor de 6.000 moléculas bajo investigación para enfermedades humanas. Le pidieron que predijera cuál sería eficaz contra E. coli y que solo les mostrara moléculas que se vean diferentes de los antibióticos convencionales.

De los resultados resultantes, los investigadores seleccionaron alrededor de 100 candidatos para pruebas físicas. Uno de estos, una molécula que se está investigando como tratamiento para la diabetes, resultó ser un antibiótico potente, al que llamaron halicina después de HAL, la computadora inteligente en la película 2001: Una odisea del espacio.

En pruebas en ratones, esta molécula fue activa contra un amplio espectro de patógenos, incluida una cepa de Clostridioides difficile y una de Acinetobacter baumannii que es “resistente a la panificación” y contra la cual se requieren urgentemente nuevos antibióticos.

Bloque de protones

Los antibióticos funcionan a través de una variedad de mecanismos, como el bloqueo de las enzimas involucradas en la biosíntesis de la pared celular, la reparación del ADN o la síntesis de proteínas. Pero el mecanismo de Halicin no es convencional: interrumpe el flujo de protones a través de la membrana celular. En las pruebas iniciales con animales, también parecía tener baja toxicidad y ser robusto contra la resistencia. En los experimentos, la resistencia a otros compuestos antibióticos generalmente surge dentro de un día o dos, dice Collins. “Pero incluso después de 30 días de tales pruebas, no vimos ninguna resistencia contra la halicina”.

Luego, el equipo examinó más de 107 millones de estructuras moleculares en una base de datos llamada ZINC15. De una lista de 23, las pruebas físicas identificaron 8 con actividad antibacteriana. Dos de estos tenían una potente actividad contra una amplia gama de patógenos y podían superar incluso cepas de E. coli resistentes a los antibióticos .

El estudio es “un gran ejemplo del creciente cuerpo de trabajo que utiliza métodos computacionales para descubrir y predecir propiedades de posibles drogas”, dice Bob Murphy, biólogo computacional de la Universidad Carnegie Mellon en Pittsburgh. Señala que los métodos de IA se han desarrollado previamente para extraer enormes bases de datos de genes y metabolitos para identificar tipos de moléculas que podrían incluir nuevos antibióticos 2 , 3 .

Pero Collins y su equipo dicen que su enfoque es diferente: en lugar de buscar estructuras específicas o clases moleculares, están entrenando a su red para buscar moléculas con una actividad particular. El equipo ahora espera asociarse con un grupo o compañía externa para incorporar la halicina a los ensayos clínicos. También quiere ampliar el enfoque para encontrar más antibióticos nuevos y diseñar moléculas desde cero. Barzilay dice que su último trabajo es una prueba de concepto. “Este estudio lo reúne todo y demuestra lo que puede hacer”.

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